本文轉載自《環(huán)球科學》，原標題：從躲避到偽裝，仿生納米醫(yī)學的革命 | 專訪“2016年度美國十大杰出青年科學家”榜單唯一華人教授張良方

采訪 《環(huán)球科學》記者 褚波、丁家琦、吳蘭

整理 李玉璽

編輯 丁家琦

今年36歲的張良方，已經(jīng)有了多重光環(huán)：2013年入選《麻省理工科技評論》評選的“世界杰出青年創(chuàng)新家”（35 Innovators Under 35）；2014年，獲得美國化學工程師學會Allan P. Colburn獎；2015年，當選美國生物與醫(yī)學協(xié)會Fellow；同年他和著名科學家錢煦在nature上發(fā)布的一項重要成果引起了全球性關注：他們開發(fā)納米粒子能夠模擬血小板，準確地把藥物傳送到身體特定部分，增強藥物療效。

今年，張良方又多了一重光環(huán)：9月，美國《大眾科學》（Popular Science）雜志公布了2016年度“美國十大杰出青年科學家”（The Brilliant 10 of 2016）榜單，10位入選者中僅有張良方一位華人科學家。

張良方于2000年本科畢業(yè)于清華大學化學工程系，目前是美國加州大學圣迭戈分校納米工程系及穆爾斯癌癥中心（Moores Cancer Center）的教授。他入選“美國十大杰出青年科學家”的重要依據(jù)是，他創(chuàng)造性地給納米顆?！按鄙狭思毎?，提出了革命性的“仿生納米醫(yī)學”技術，解決了困擾納米醫(yī)學界的最大難題之一。

日前，張良方教授接受了《環(huán)球科學》記者的專訪，向我們詳細介紹了“仿生納米醫(yī)學”這一新興領域將給醫(yī)學帶來的變革，也向我們分享了他在科研道路上的成長歷程。

“仿生納米醫(yī)學”——從“躲貓貓”到“蒙混過關”的革命

《環(huán)球科學》：您的工作主要是想把納米粒子包裝起來，讓其與生物體有更好的相容性。為什么想到要這么做呢？

張良方：我從事的行業(yè)叫做納米醫(yī)學。它涉及到納米粒子在方方面面的應用，可以用來遞藥，可以吸除體內(nèi)毒素，也可以用來做疫苗等等。我們可以使用高分子納米材料，也有脂質體的納米材料，有無機的也有有機的，但是不管使用哪種材料，只要進入人體，就必須同免疫系統(tǒng)打交道。我們每個人都有自己獨特的免疫系統(tǒng)，侵入體內(nèi)的細菌、病毒都會被免疫系統(tǒng)殺死并且清除。而當這些納米粒子進入體內(nèi)的時候，也會遇到相同的困難：納米粒子進入體內(nèi)后，免疫細胞會把它們當成危險的東西，并非常努力地把它們?nèi)壳宄?。但一旦被清除掉，藥物就完全達不到效果了。因此，納米醫(yī)學一個非常重要的課題，就是要把納米粒子放到人體里面，既不破壞免疫系統(tǒng)，又不會被免疫系統(tǒng)所識別。

在這個領域，科學家過去幾十年的工作歸根結底就是一個字——“躲”：在納米粒子的表面包裹上各種合成的材料，比如高分子材料、多糖肽、蛋白等，從而躲過免疫系統(tǒng)的識別與攻擊。但是躲的方法就像捉迷藏一樣，遲早要被發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)會逐步產(chǎn)生一些抗體來對付這些合成的材料，這就讓“躲”的方法越來越難做。

我們創(chuàng)造了一種完全不同的方法來解決這個問題——采用“偽裝”的方法：不是包裹上其他合成材料，偷偷摸摸“躲”過去，而是穿上的敵人的“軍裝”，拿起敵人的“裝備”和“通行證”，偽裝成和敵人一樣以混過檢查，這是我們工作的最大的貢獻?！皞窝b”大概有幾種方法，最直接的就是就是把機體的標記分子通過化學反應的方法粘在納米粒子表面，但是生物分子是非常復雜的，它不是單一的蛋白組成的，需要很多的蛋白相互交叉識別才能達到識別功能，這是非常難模擬的，所以說用合成的方法來做基本上是不可能的；第二種方法就是直接把生物體的細胞膜取下來套在納米粒子表面，這就是我們所采用的方法。

我們不僅提出了“偽裝”的想法，而且實現(xiàn)了這樣的功能。以前相應納米粒子可能在體內(nèi)待十幾個小時，并且存在這樣一個問題：隨著材料使用次數(shù)的增加，免疫系統(tǒng)對它的識別就會越來越快，就像你躲在一個地方，免疫系統(tǒng)找出規(guī)律了就很容易找到了。但用細胞膜包裹之后，納米粒子在體內(nèi)的停留時間就躍升到40個小時，極大地延長了半衰期，同時這種細胞膜包裹的納米粒子還可以重復使用很多次，也沒有效果越來越差的現(xiàn)象發(fā)生，因為它每次穿的都是和體內(nèi)細胞一模一樣的衣服。這是我們工作最核心的一個貢獻，我們稱之為“仿生納米醫(yī)學”，開辟了一個新方向。

《環(huán)球科學》：這個技術聽上去非常精細，成本會不會比較高，在產(chǎn)業(yè)化方面會不會遇到問題？

張良方：成本問題的確是需要考慮的，但是這個技術如果實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，其實還是很經(jīng)濟的。為什么呢？第一，我們用的高分子材料是可以大規(guī)模生產(chǎn)的，成本很低，那么價格就主要取決于紅血球（我們使用的細胞膜來自紅血球）。一般醫(yī)院使用每100毫升的血液價格大概是200多元，但是一袋血液可以造出很多很多的納米顆粒。舉個直觀的例子，1毫升的血里大概有50億個紅細胞，用每一個紅血球我們都可以造大概3000~4000個納米顆粒，你可以想一下我們1毫升血可以造多少的納米顆?！蟾攀?5~20萬億個。我們制造的納米顆粒非常小，所以它對原材料使用的量是非常有限的。

革命性的成果得益于多學科交叉的學習經(jīng)歷

《環(huán)球科學》：您本科是化學工程，那您從事的研究涉及到材料、生物及醫(yī)學方面的交叉知識，這對您來說是不是一種挑戰(zhàn)？您是如何應對的呢？

張良方：提到化學工程，我們可能第一個想到的是石油、化工廠，是煉油或者生產(chǎn)塑料，化工出身的研究者里，做醫(yī)學的好像不是特別多。但其實我覺得，我還是很得益于自己的化工背景，甚至可以這樣說，如果我是醫(yī)學背景出身的可能就做不出仿生納米粒子這個東西了，我可能滿腦子想的都是醫(yī)學的東西，這個病怎么治的，需要什么方法，目前進展如何之類的問題。有了工科背景，我就喜歡用邏輯分析的方法，去琢磨去動手設計一些新東西來解決問題。

用納米顆粒來遞送藥物，納米顆粒在動脈、靜脈、毛細血管中到處循環(huán)的過程，和化工原料在管道中的流動遵循的原理很相似。像動力學、擴散之類的原理，都是化工領域家常便飯的基本原理，這些原理在醫(yī)學上也是可用的，只不過我們很少研究它而已，醫(yī)學往往思考的只是醫(yī)學的問題。這就體現(xiàn)了交叉學科的優(yōu)勢。舉個例子，怎樣把細胞膜包裹在如此細小的納米合成粒子表面，并保證不會“穿反”，沒有漏洞？細胞膜穿反了肯定不行，吞噬細胞會馬上把它吞噬掉。許多問題可能一開始注意不到，但真正研究的時候就會讓你很頭疼，哪怕出現(xiàn)一個很小的瑕疵，這個項目可能就會失敗。為了解決這些問題，我們用工程學的方法來研究細胞膜與核（納米顆粒）如何包被，需要的能量是多少，兩者結合時分子在表面是怎樣運動的，有了非常扎實的基礎研究，理解透了這個體系，我們做出的納米材料不僅性能極佳而且很可靠，重復性極高。

誰都不應沉溺在過去的成就中沾沾自喜，諾獎得主也不例外

《環(huán)球科學》：您這么年輕就取得如此成就，有什么經(jīng)驗可以分享的嗎？

張良方：我現(xiàn)在還年輕，談不上什么經(jīng)驗。現(xiàn)在美國培養(yǎng)學生都強調(diào)興趣的重要性，這看起來似乎有些老生常談，但是對于真正做科研的青年人來說，興趣的確是非常重要的?？蒲惺欠浅Ｐ量嗟?，科研界競爭也十分激烈。特別是在美國的學術界，沒有一個人可以躺在功勞簿上，不管多大的成就都是屬于昨天的。比方說我很敬佩的同事錢永健教授（不久前不幸去世），2008年的時候，我們在同一個癌癥研究中心，每周都在一起開例會。后來他得了諾貝爾獎，但是他還是每周都來開會，與大家一起討論課題。他也抱怨他的論文會被拒稿——盡管論文是諾貝爾獎得主寫的，但是只要文章有瑕疵，匿名審稿人照樣會把你的論文拒掉。他也會抱怨自己的基金申請被拒絕，這在美國是挺常正常的事。

科研的道路如此艱辛，唯一能支撐著你好好做下去的動力，就是這個事讓你覺得確實有意思，這真得靠興趣。科研的方向非常多，五花八門，在探索的過程中會遇到一個非常有意義的方向，然后一直做下去，中途會遇到很多困難。我們的工作發(fā)表出來以后，有些記者會問，你們的工作就是把生物細胞膜包在納米顆粒外面，這看起來并不難啊，為什么以前沒有人做過呢？很多科學發(fā)現(xiàn)在事后看來可能很簡單，但是在被發(fā)現(xiàn)之前，其實是特別神秘的東西，所以首次發(fā)現(xiàn)這件事的過程其實并不那么簡單，肯定會遇到各種困難和困惑。以興趣為指引，持之以恒堅定不移地做下去，才有可能會有收獲。

美國大學非常支持教授、學生創(chuàng)業(yè)

《環(huán)球科學》：在您的科研路上，有沒有什么對您影響很大的人物？

張良方：我在清華讀本科和碩士時的導師是于建教授，他是我從事研究工作的啟蒙導師，并鼎力推薦我去海外進一步學習深造。我的博士導師是史蒂芬?格蘭尼克（Steven Granick），他是美國科學院院士，是一個非常癡迷于科學本身的人，他是一個受人尊敬的科學家。他對我的影響非常大，讓我真正體會到做科學研究的樂趣和魅力，因而決定走學術的道路。

第三個對我影響最大的就是我的博士后導師了，是大家都認識的羅伯特?蘭格（編者注：Robert Langer，麻省理工學院化學工程系教授，是組織工程和藥物釋放研究的先驅，美國最年輕的“三院”院士，被《福布斯》等媒體評為全球生物技術領域最有影響的人物之一）。蘭格教授可以說是整個化工領域最成功的教授了，他桃李滿天下，實驗室非常大，實驗室的博士生和博士后一般都維持在150人左右，發(fā)表了1200多篇論文，影響因子200多。他在學術和產(chǎn)業(yè)的結合方面做得非常好，平時也給我們傳授了很多這方面的經(jīng)驗。以前，在我的意識中，在科研這個行業(yè)，要么做產(chǎn)業(yè)化研究，要么做純學術研究，像我以前的兩位導師那樣，但他讓我看到了怎樣把這兩者結合在一起，把科研成果變成一種生產(chǎn)力。我們涉及到的是納米醫(yī)學方面的研究，這方面的課題既可以是一個科學問題，也可以是以臨床病人需求為導向的應用問題。三位導師對我的影響都非常大，我也非常感謝他們。

《環(huán)球科學》：蘭格爾教授是如何指導您將學術和產(chǎn)業(yè)結合起來的呢？

張良方：他不僅發(fā)表了大量高質量的學術論文，同時還有1000多項專利，自己開了幾十家公司，還有250多家公司使用了他的專利。在剛到實驗室的時候，他就給我們進行了一個座談。座談的時候，他并沒有告訴我們怎樣做科研，做什么科研，更多地是在跟我們講怎樣把一個好的科研變成專利。有了專利，把這些技術保護好，就相當于有了平臺，這樣既可以考慮自己參與創(chuàng)業(yè)，也可以考慮授權給一些公司。技術如果沒有專利保護的話，很少有人會愿意投資做這個的。他第一個講座我至今印象深刻，他講了他做的比較成功的六家企業(yè)是怎么做的，有哪些困難坎坷，最后是怎么解決的。他給我們傳授了很多新思路，這對我的影響非常大。

《環(huán)球科學》：美國在科研的成果轉化方面環(huán)境如何？

張良方：美國的成果轉化做得很好。像我們UCSD（加州大學圣地亞哥分校）工程學院，有將近200名教授，學校和學院都非常支持他們做創(chuàng)業(yè)公司，他們參與創(chuàng)建的公司就有100多家，這個比例是相當高的。校方還推出很多政策來鼓勵教授創(chuàng)業(yè)?？赡苡泻芏嗳瞬涣私?，其實圣地亞哥是全美國第八大城市，而UCSD是整個圣地亞哥最大的雇主之一也是最大的雇員的輸出地。從這個大學產(chǎn)生了很多的公司，這些公司吸納很多人才，從而提高當?shù)氐腉DP，而且貢獻相當可觀。我們學校的教授都普遍認同首先要把科研做好，然后，如果把它切切實實地應用起來就更好了。

《環(huán)球科學》：您覺得最有效的政策是什么呢？能跟我們分享一下嗎？

張良方：比如說專利問題，像我們大學的專利都是校方統(tǒng)一管理，那么專利怎樣授權給外面的公司呢？學校技術轉讓辦公室的態(tài)度——是持合作態(tài)度還是比較官僚，就至關重要。管理專利的同事們做這些事并不關系他們的切身利益——你拿著授權去開公司做成功了，成了百萬富翁億萬富翁，他們?nèi)匀荒弥竟べY。但是，正是因為學校的這些機構采取了合作和鼓勵的態(tài)度，才讓你特別順利地處理這些事情。當某項專利的申請被遞交以后，他們會把可能對該專利感興趣的公司從數(shù)據(jù)庫中找出來，然后積極主動地把專利送過去，看這些公司有沒有興趣。UCSD雖然是一個公立大學，但每當有新的專利出現(xiàn)，它都會非常賣力地做評估和推銷。如果有老師想自己參與創(chuàng)業(yè)，也會有一系列的辦公室來幫助實現(xiàn)這一愿望，學校也有種子基金來幫助和鼓勵畢業(yè)生以及老師來創(chuàng)業(yè)。