文章來自生物探索

隨著越來越多的專業(yè)實驗室可信數(shù)據的出現(xiàn)，精準醫(yī)學正在指導藥物的開發(fā)，不斷接近臨床試驗的主要療效指標正在迅速成為規(guī)則，而不是例外。

生物標志物（biomarker）可用來理解的作用機制（mechanisms of action，MOA）、評價藥物的藥理作用（藥效學/藥代動力學）、解釋治療反應的差異，甚至在許多情況下用以篩選或區(qū)分患者。

事實上，最近的一項研究表明：僅僅使用生物標志物篩選患者，使得2006年到2015年臨床開發(fā)的成功率大大提高，其中藥物被批準進行I期臨床試驗的可能性增加了3倍；從III期臨床試驗到被批準的可能性增加了20%。

因此，越來越多的制藥公司轉向生物標志物的研發(fā)，利用生物標志物相關數(shù)據告知劑量選擇、患者分層、調整臨床試驗是全行業(yè)的共同目標。

然而，除非這些數(shù)據能夠迅速準確地協(xié)調一致，否則它對促進藥物開發(fā)或批準沒有任何作用。

1）臨床試驗已經發(fā)生變化，尤其是腫瘤學試驗

這種協(xié)調可以是一個挑戰(zhàn)，部分原因是由于數(shù)據量的龐大、基礎以及多樣性。從歷史上看，血液學，臨床化學和藥代動力學一直是以臨床試驗為核心。然后，隨著抗體療法和免疫治療的出現(xiàn)，逐漸形成以抗藥性抗體、免疫監(jiān)測點及其他細胞檢測為開心的開發(fā)思路。

現(xiàn)代醫(yī)學進一步將生物標志物評估納入疾病診斷和治療決策。而這種豐富的信息無疑會推動衛(wèi)生保健事業(yè)的重要發(fā)展，同時也在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)腫瘤學研究的方法。主要包括以下4個方面：

樣本檢測（Assays ）本身是多種多樣的

隨著下一代測序（NGS）、液體活檢和細胞檢測等技術進步，一些多色流式細胞儀導致了從NGS、微陣列到免疫和細胞分析等多領域的繁榮。此外，一些特定樣本常被用來評估腫瘤的異質性，如循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells）、免疫組庫（immune repertoire）、靶向免疫細胞群（targeted immune cell populations）。

樣本檢測流程是多種多樣的

為了確保實驗室結果對下游分析是可用的，每個檢測類型具有獨特的工作流程和質量控制參數(shù)。

涉及一系列實驗室類型

傳統(tǒng)的樣本檢測，如血液學和臨床化學，可以在中央實驗室（central labs）運行。然而，生物標志物檢測的多樣性需要特定的方法、特定人員和特定的專業(yè)知識。

因此，管理此類樣本檢測的專業(yè)化實驗室開始出現(xiàn)，他們常常開發(fā)專有技術、方法或平臺（panels）。從每一個主機中管理數(shù)據流只有專業(yè)的供應商才能嘗試。

癌癥生物學特別復雜

由于疾病的發(fā)病機制和腫瘤異質性、藥物的反應和耐藥性以及腫瘤遺傳學和免疫系統(tǒng)的影響都有特定的、需要不斷探索和理解生物學機理。因此，癌癥研究人員需要執(zhí)行多個實驗，才能有效地解決這種復雜疾病中的不同分型。

即使是成功地協(xié)調這些獨立的數(shù)據陣列，也不能排除數(shù)據管理中面臨的挑戰(zhàn)以及失敗的風險。

2）數(shù)據協(xié)調至關重要

數(shù)據協(xié)調至關重要的原因有兩個：快速決策和滿足監(jiān)管要求。在臨床腫瘤學藥物開發(fā)中，生物標志物經常被用來支持/否定每個階段的試驗。倘若沒有將臨床操作與生物標志物數(shù)據緊密結合，相關臨床決策將會被推遲，從而影響試驗進度，使成本上升，批準被延遲；這對目標患者（指可能從新療法獲益的人群）的身心健康和資金提供者而言皆是不利的。

值得一提的是，新的FDA法規(guī)進一步擴大了危險。根據FDA的數(shù)據標準目錄（FDA Data Standards Catalog ），如今向FDA遞交的申請文件需要含有按照FDA規(guī)定格式（如CDISC、SDTM、ADaM）的數(shù)據集。

在某些情況下，即使生物標志物數(shù)據符合CDISC標準要求，但他們經常需要創(chuàng)建符合CDISC的自定義域，以能夠鑒定出其中的細微差別；此外，分類數(shù)據無可避免會導致提交和批準的延誤。

3）傳統(tǒng)協(xié)調方法無法滿足當下數(shù)據需求

沒有生物標志物數(shù)據的臨床試驗只能算是傳統(tǒng)的工作流程，一般由發(fā)起者或者合同研究組織（CRO）進行試驗數(shù)據管理和統(tǒng)計學分析。然而，發(fā)起者可能快速地將生物標志物數(shù)據匹配特殊需求，而是通過獨立的工作流程，將責任落到轉化研究和轉化醫(yī)學小組及臨床試驗團隊中。

此外，遠程生成的數(shù)據通常在臨床試驗數(shù)據庫管理之外。每個專業(yè)實驗室供應商將其生物標志物數(shù)據傳遞給發(fā)起者。每個單獨的實驗室往往采用自己的格式，否則需要特殊安排和增加費用，以符合發(fā)起者規(guī)定的格式。因此，每個生物標記數(shù)據類型需要單獨的工作流。這些工作流程可能需要幾周甚至幾個月的時間來整合；更糟的是，他們可能永遠不會被整合。

委婉地說，這種情況是不可能產生理想的分析和報告。因此，傳統(tǒng)協(xié)調方法無法滿足當下數(shù)據需求，我們迫切需要迅速、準確地協(xié)調不同的數(shù)據集。

4）關鍵是深度、多樣化且專業(yè)化的技術知識

有些人可能會覺得僅使用超級計算機或技術就可以提供一個透明的解決方案來應對協(xié)調的挑戰(zhàn)。

事實上并非如此，核心問題不是計算能力，而是專業(yè)知識。從需要整合、協(xié)調及報告的多種專業(yè)化實驗室到數(shù)據格式，這需要進行多樣化的生物檢測。

其次，所有這一切必須發(fā)生在臨床試驗的背景下，所有的可操作板塊必須按照嚴格的時間點進行審查、分析和決策。

當然，技術是有用的。但它需要擁有現(xiàn)代生物標志物檢測的廣度和深度的專家團隊；能夠將傳統(tǒng)標準和流程應用于專業(yè)實驗室數(shù)據管理的專業(yè)人士；可以設計、驗證和解決生物標志物數(shù)據管理問題的創(chuàng)新數(shù)據科學家。

只有在上述基礎上建立專業(yè)知識、操作規(guī)范使用流程以及安全的IT基礎設施，才能保住臨床試驗的開發(fā)。最最重要的，還必須有一個有效的技術平臺，提供生物標志物數(shù)據的集中式訪問、安全數(shù)據傳輸、數(shù)據集成和協(xié)作以及交互式報告。現(xiàn)實中這種整合和可視化生物標志物數(shù)據的能力，需要通過用戶友好、基于Web的工具將允許發(fā)起者從所有的數(shù)據源中收獲重要知識，從而，更好地知曉臨床試驗評估效果。

5）有效的數(shù)據管理對于滿足主要療效指標至關重要

無效管理會導致失敗。在現(xiàn)代臨床試驗中，實時生成、跟蹤和協(xié)調生物標志物數(shù)據和臨床數(shù)據并及時決策是關鍵。主要目標包括：劑量發(fā)現(xiàn)、病人分層以及通過生物標志物指導匹配試驗，這種解決方案最終將產生更多有針對性的試驗結果、縮短試驗時間、提高研發(fā)效率和降低成本。

這些結果太重要了，不能冒險。

參考資料：

The Challenges of Harmonizing Biomarker Data