10年前，Jeffrey Gordon等六位科學(xué)家聯(lián)名在《自然》雜志上提出了人類(lèi)微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project，HMP），在那之后，腸道微生物的研究開(kāi)啟了一個(gè)新的篇章，越來(lái)越多的科學(xué)家著眼于腸道微生物對(duì)人體內(nèi)各個(gè)器官、組織的影響，基礎(chǔ)研究開(kāi)始“井噴”。

研究形式的一片大好也使得制藥行業(yè)開(kāi)始“緊跟形勢(shì)”，于是，許多“腸道微生物治療”公司開(kāi)始悄然發(fā)力，其中特別具有代表性的就要說(shuō)到Seres Therapeutics。2015年，Seres公司治療成人艱難梭菌感染（CDI）的藥物SER-109獲得FDA「突破性治療」稱(chēng)號(hào)，同月，累計(jì)融資超過(guò)1.3億美元的Seres就啟動(dòng)了IPO，一時(shí)風(fēng)光無(wú)限。（不清楚的同學(xué)可以回顧我們之前的文章：為什么微生物研究最近在醫(yī)療科技界火的一塌糊涂？）然而一年后，Seres就對(duì)外宣布，SER-109二期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到臨床目標(biāo)，宣告失敗。

藥物的失敗帶來(lái)的無(wú)疑是資本的崩塌，當(dāng)天Seres的股票跳樓式下跌近70%，本來(lái)高達(dá)15億美元的市值“瞬間”蒸發(fā)掉了10億。Seres的失敗值得反思， SER-109藥物的核心是腸道細(xì)菌，研發(fā)人員選擇了可能對(duì)CDI患者有益的50種健康人糞便中的細(xì)菌孢子，制成了SER-109。

CDI患者往往是因?yàn)樗拗鞯拿庖呦到y(tǒng)反應(yīng)弱而使得“可惡的病原體有機(jī)可乘”，雖然腸道微生物對(duì)免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，但菌群畢竟種類(lèi)繁多，非常復(fù)雜，而且不同細(xì)菌之間也存在相互作用，可能是協(xié)同，也可能是拮抗。而研發(fā)人員對(duì)他們所選的50種細(xì)菌對(duì)人體的影響也并不清楚，也許正是因?yàn)槠渲械摹稗卓棺饔谩?，才不能有力地喚醒免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致了治療失敗。

那么如果我們能夠知道不同的腸道微生物對(duì)免疫系統(tǒng)存在著怎樣的調(diào)節(jié)作用，再去選擇，避開(kāi)會(huì)相互干擾的微生物，是不是就能取得好的治療效果呢？

當(dāng)然科學(xué)家也想到了這一點(diǎn)，過(guò)去，已經(jīng)有一些研究“探聽(tīng)”到了少數(shù)細(xì)菌和免疫細(xì)胞以及基因間的“談話”，知道細(xì)菌是如何“指揮”腸道基因的表達(dá)和免疫系統(tǒng)的免疫響應(yīng)。而這一次，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家首次想辦法“聽(tīng)到了”腸道中多種腸道微生物與各個(gè)免疫細(xì)胞以及基因表達(dá)之間的“對(duì)話”，他們的研究成果發(fā)表在了《細(xì)胞》雜志上[1]。

研究人員收集了53種腸道中常見(jiàn)的細(xì)菌，把它們分別定植入無(wú)菌小鼠的腸道中。在兩周之后，研究人員鑒定了小鼠體內(nèi)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的數(shù)量、各種免疫分子的含量以及基因的表達(dá)量，并且與沒(méi)有進(jìn)行定植的無(wú)菌小鼠做了對(duì)比。結(jié)果顯示，每種免疫細(xì)胞都會(huì)受到細(xì)菌的影響，但是不同細(xì)菌的“影響力”也不完全相同。

《細(xì)胞》論文附圖

對(duì)于同樣的免疫細(xì)胞，一些細(xì)菌會(huì)提高它的活性，而另一些則會(huì)抑制，這也對(duì)應(yīng)了我們前面說(shuō)的“協(xié)同”與“拮抗”的作用。對(duì)此，研究的通訊作者Dennis Kasper研究員說(shuō)：“腸道微生物在調(diào)控免疫細(xì)胞上的‘對(duì)抗效應(yīng)’其實(shí)是提供了一種平衡機(jī)制，確保沒(méi)有哪一種細(xì)菌對(duì)免疫系統(tǒng)的影響能夠超越其他所有細(xì)菌，完全占據(jù)主導(dǎo)地位。”

類(lèi)似的，一些細(xì)菌會(huì)上調(diào)某些基因的表達(dá)，另一些則會(huì)下調(diào)，表明腸道微生物對(duì)腸道基因的表達(dá)起到了表觀遺傳學(xué)層面的調(diào)控作用。在Kasper看來(lái)，上調(diào)基因的表達(dá)是為了給細(xì)菌自己創(chuàng)造一個(gè)“更舒適的”生存環(huán)境，而下調(diào)基因的表達(dá)則是為了給有害的細(xì)菌設(shè)置“糟糕的”生存環(huán)境。這樣的“行為”無(wú)疑是一種保護(hù)機(jī)制，為什么這樣說(shuō)呢？因?yàn)橛泻?xì)菌其實(shí)也很“聰明”。

上周發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一個(gè)研究告訴我們，病原體微生物可以“感知”到它們附著在我們的腸道細(xì)胞上，然后就會(huì)對(duì)細(xì)菌內(nèi)一些特定基因的表達(dá)情況進(jìn)行改變，比如涉及到代謝能力和毒性強(qiáng)弱的基因，這樣就可以有“更大把握”讓我們?nèi)静2]。研究人員選用了大腸桿菌致病菌株，對(duì)這些基因進(jìn)行了熒光標(biāo)記，他們?cè)陲@微鏡下看到，只有“附著”在腸道細(xì)胞上的致病菌能夠發(fā)出“綠色熒光”，其他不附著的都是“一片黑暗”，說(shuō)明這些基因的表達(dá)的確發(fā)生了改變。

所以說(shuō)，如果我們體內(nèi)本來(lái)的腸道微生物能夠做出反應(yīng)，下調(diào)基因的表達(dá)，設(shè)置“糟糕的”生存環(huán)境，給有害細(xì)菌“下絆子”，這種“博弈”或許能夠幫助抵抗致病菌的侵襲。

此外，有一點(diǎn)出乎了研究人員的預(yù)料，他們發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)種的不同細(xì)菌對(duì)體內(nèi)免疫細(xì)胞的作用不一定是相同或相似的，而是存在一些剛好“相左”的作用，這與他們一開(kāi)始的設(shè)想是相反的。在研究人員的觀察下，他們認(rèn)為這其實(shí)是一種“安全機(jī)制”，這些腸道微生物的存在固然是有意義的，但是，雖然它們結(jié)構(gòu)相似，卻并不完全起到協(xié)同作用，而存在相互制衡。當(dāng)使用抗生素或是其他因素導(dǎo)致它們被殺死的時(shí)候，調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)不會(huì)因此產(chǎn)生過(guò)大的波動(dòng)而失衡，進(jìn)而保護(hù)了與它們有關(guān)的關(guān)鍵免疫功能不至于失效。

在研究人員選擇的53種腸道微生物中，有一個(gè)過(guò)去研究很少涉及到的——變形梭桿菌（Fusobacterium varium）對(duì)整體免疫細(xì)胞的作用最為強(qiáng)烈，包括抑制細(xì)胞分泌的天然的抗微生物因子和打開(kāi)多個(gè)促炎癥基因的開(kāi)關(guān)。

類(lèi)似于這種比較“特殊”的細(xì)菌，研究人員認(rèn)為，確定它們的存在有著重要的意義，將它們篩選出來(lái)，可以用于有選擇性的、精確調(diào)整某個(gè)或某幾個(gè)免疫細(xì)胞，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。Kasper研究員表示，這樣的藥物的研究已經(jīng)原地踏步了幾年了，這次新的研究為它們又搭上了一個(gè)“臺(tái)階”。研究人員表示，為著這個(gè)目的，他們將繼續(xù)開(kāi)展研究，在更復(fù)雜的“模擬腸道環(huán)境”中研究腸道細(xì)菌對(duì)免疫系統(tǒng)的影響和不同細(xì)菌的“加和效應(yīng)”。