2月9日，Cell雜志發(fā)表了“Cancer: The Road Ahead”專刊，以多個(gè)主題聚焦癌癥研究。其中，CAR-T療法大牛、美國賓夕法尼亞大學(xué)Carl H. June教授與加州大學(xué)舊金山分校Wendell A. Lim教授在本期?？习l(fā)表了一篇題為“The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer”的綜述。文章在摘要中指出，CAR-T療法已經(jīng)證明了工程免疫細(xì)胞能夠作為一種強(qiáng)大的新癌癥療法。這一領(lǐng)域現(xiàn)在面臨的主要挑戰(zhàn)是如何使工程T細(xì)胞成為能夠?qū)箯V泛癌癥類型的、可靠、安全和有效的平臺(tái)。

作者們指出，用于細(xì)胞工程的合成生物學(xué)方法的出現(xiàn)為研究者們“改造”免疫細(xì)胞提供了一套廣泛的工具。在這一綜述中，他們討論了如何利用這些工具設(shè)計(jì)下一代智能的T細(xì)胞精準(zhǔn)療法。

“活的”療法

工程T細(xì)胞療法是Immuno-Oncology領(lǐng)域中的一部分。這類療法之所以最具革命性，可能是因?yàn)樗母拍钍抢没罴?xì)胞作為治療平臺(tái)。活細(xì)胞與無生命的平臺(tái)（如小分子或者抗體）完全不同，它們具有智能的感知和響應(yīng)行為。當(dāng)然，這類細(xì)胞平臺(tái)在操作、生產(chǎn)和管理方面也更具挑戰(zhàn)性。

3大領(lǐng)域的融合

工程T細(xì)胞療法代表了不同醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的融合（圖1）。這一新方法結(jié)合了3個(gè)已長期存在的治療策略背后的概念：1）抗體，目前已成為識(shí)別和靶向疾病的標(biāo)準(zhǔn)平臺(tái)，但主要是用于阻斷目標(biāo)蛋白的活性或毒性負(fù)荷（toxic payload）；2）疫苗；利用多種方法喚醒天然免疫系統(tǒng)；3）移植（transplantation），用活的治療平臺(tái)（細(xì)胞或器官）替代有缺陷的系統(tǒng)。如今，科學(xué)家們已經(jīng)能夠?qū)⑦@些不同的治療策略整合到一個(gè)更加強(qiáng)大的細(xì)胞治療平臺(tái)中。

圖1：Engineered Therapeutic T Cells Provide a Transformative New Platform for Interfacing with Complex Diseases such as Cancer

下一代T細(xì)胞療法

作者們?cè)谶@一文章中總結(jié)了工程T細(xì)胞治療領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀以及它前進(jìn)的方向。綜述主要包括以下七方面內(nèi)容：

1# T細(xì)胞療法的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)

在該部分內(nèi)容中，作者們總結(jié)了過去幾十年中T細(xì)胞療法的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法（TIL療法）、TCR-T療法、CD19-CAR-T療法（圖2）。小編曾在《“大神”Carl June深度長文：癌癥免疫療法，未來必定光明》一文中詳細(xì)介紹過這3類療法的發(fā)展，點(diǎn)擊【鏈接】查看詳情。

圖2：Platforms for Redirecting T Cells to Cancer

2# 實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)

Immuno-Oncology領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)是設(shè)計(jì)能夠安全有效地治療實(shí)體瘤（如腺癌和肉瘤）的T細(xì)胞療法（圖2D）。在該部分內(nèi)容中，作者們考察了免疫系統(tǒng)能夠殺死細(xì)胞組成的實(shí)體瘤的證據(jù)，總結(jié)了從過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法臨床試驗(yàn)中獲取的教訓(xùn)，以及改善T細(xì)胞設(shè)計(jì)從而優(yōu)化實(shí)體瘤免疫療法的機(jī)遇。

3# 抗癌細(xì)胞療法必須解決多重挑戰(zhàn)

Immuno-Oncology領(lǐng)域知識(shí)的爆炸性增長使得科學(xué)家們對(duì)T細(xì)胞究竟必須具有哪些功能才能“變身為”有效的抗癌療法有了更深的理解。所有的癌癥都是復(fù)雜的、多層面的疾?。灰虼?，任何有效的T細(xì)胞療法將需要同時(shí)解決多重挑戰(zhàn)。在該部分內(nèi)容中，作者們總結(jié)了大部分T細(xì)胞免疫療法將需要解決的5大主要的功能挑戰(zhàn)（圖3）：運(yùn)輸（Trafficking）、腫瘤識(shí)別和殺傷（Tumor Recognition and Killing）、增殖和持久性（Proliferation and Persistence）、克服抑制性微環(huán)境（Overcoming the Suppressive Microenvironment）以及控制機(jī)制（Control Mechanisms）。接下來的內(nèi)容中，作者們提出了克服后面4大挑戰(zhàn)的一些策略。

圖3：Functional Needs for Optimal Anti-cancer T Cell Therapy

4# 改善識(shí)別：新的受體和識(shí)別程序

通過工程改造更優(yōu)質(zhì)的識(shí)別受體和識(shí)別回路有望顯著改善研究者們的能力：設(shè)計(jì)出能有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞且區(qū)分出正常細(xì)胞的T細(xì)胞療法。在該部分內(nèi)容中，作者們聚焦了工程CAR回路（engineering CAR-based circuits）相關(guān)的研究進(jìn)展。這些回路能夠通過整合多個(gè)抗原的信息，改善識(shí)別特異性（作者們總結(jié)的具體回路見圖4A）。

圖4：Emerging New Engineering Solutions for Addressing the Functional Challenges of Anti-cancer T Cells

5# 控制增殖和持久性

2015年，發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的一項(xiàng)研究（題目：Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia）表明，CAR-T細(xì)胞的增殖和持久性與白血病持續(xù)緩解相關(guān)。因此，采用不同的方式刺激增殖為改善過繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞的功能提供了重要的機(jī)會(huì)（作者們總結(jié)的具體方式見圖4B）。

6# 改造微環(huán)境

作者們認(rèn)為，工程抗癌T細(xì)胞最大的、未滿足的需要可能就是克服或者改變免疫抑制微環(huán)境。即便工程T細(xì)胞能夠被運(yùn)向腫瘤細(xì)胞，并達(dá)到精準(zhǔn)識(shí)別，如果它們被微環(huán)境抑制，它們依然不能有效攻擊腫瘤。此外，另一個(gè)需要注意的問題是，腫瘤在本質(zhì)上是多樣的，它們可能有多種創(chuàng)建免疫抑制微環(huán)境的不同途徑。因此，對(duì)抗這類微環(huán)境的方法可能也需要具有特異性。作者們?cè)谶@部分內(nèi)容中總結(jié)了一些改造微環(huán)境的方法，如聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑、工程改造T細(xì)胞使其忽略抑制信號(hào)等（圖4C）。

7# 打造嚴(yán)格的控制系統(tǒng)

能夠增加T細(xì)胞療法安全性的控制系統(tǒng)目前已成為臨床上優(yōu)先考慮的事。通過這些控制開關(guān)，醫(yī)生能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。作者們?cè)谠摬糠謨?nèi)容中總結(jié)的幾類控制系統(tǒng)見圖4D。

結(jié)論：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的免疫細(xì)胞療法

癌癥免疫療法在過去的幾年中繁榮發(fā)展。作為一種療法，T細(xì)胞的能力是非常顯著的。但不可否認(rèn)，工程T細(xì)胞療法依然面臨著很多挑戰(zhàn)。幸運(yùn)的是，在免疫療法崛起時(shí)，合成生物學(xué)和基因組工程領(lǐng)域越加成熟。這些工具將推動(dòng)T細(xì)胞癌癥療法的發(fā)展。

圖5：Smart Cell Therapies May Fulfill Promise of Precision Medicine

現(xiàn)在，我們已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)精準(zhǔn)生物信息學(xué)時(shí)代。我們能夠獲得腫瘤相關(guān)的高度詳細(xì)的信息，如存在哪個(gè)抗原、存在哪些類型的抑制分子以及這些分子如何在不同的細(xì)胞中分布，形成腫瘤的生態(tài)系統(tǒng)。作者們表示，如果我們能夠?qū)⒕珳?zhǔn)信息學(xué)與精準(zhǔn)細(xì)胞療法成功的結(jié)合，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念最終將更加充實(shí)（圖5）。

另一篇重要綜述：聚焦癌癥免疫療法耐藥性

除Carl H. June教授的這篇文章外，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Padmanee Sharma博士聯(lián)合其他3位研究者也在該?？习l(fā)表了一篇題為“Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy”的綜述文章。

作者們指出，癌癥免疫療法能夠在轉(zhuǎn)移性癌癥患者中誘導(dǎo)持久的響應(yīng)。擴(kuò)大這類療法的臨床應(yīng)用需要提升對(duì)癌癥免疫療法限制性背后機(jī)制的理解。隨著免疫療法耐藥性的分子機(jī)制不斷被闡明，研究者們有望開發(fā)出改善臨床結(jié)果的可行策略。

表1

在這一文章中，作者們將耐藥性分為三類（表1）：Primary Resistance（初始耐藥性，患者不響應(yīng)免疫療法）、Adaptive Immune Resistance（適應(yīng)性免疫耐藥性，癌癥在被免疫系統(tǒng)識(shí)別的情況下通過適應(yīng)免疫攻擊保護(hù)自己）以及Acquired Resistance（獲得性耐藥性，患者最初對(duì)免疫療法有響應(yīng)，但一段時(shí)間后病情復(fù)發(fā)）。

圖6：Known Intrinsic Mechanisms of Resistance to Immunotherapy

圖7：Known Extrinsic Mechanisms of Resistance to Immunotherapy

文章詳細(xì)總結(jié)了初始和適應(yīng)性耐藥性的腫瘤-細(xì)胞-內(nèi)在因素（圖6）和外在因素（圖7），匯總了獲得性耐藥性相關(guān)的成果，總結(jié)了與監(jiān)控及克服耐藥性相關(guān)的研究進(jìn)展（表3）。在結(jié)論中，作者們表示，到目前為止，只有少數(shù)患者能夠獲益于癌癥免疫療法，闡明這些機(jī)制將為克服免疫療法耐藥性提供重要的線索。

表3

 

?？庉嬘性捳f

除以上兩篇免疫療法綜述外，該?？€囊括了多篇重要文章。專刊稱，戰(zhàn)勝癌癥是一代又一代生物學(xué)家和臨床醫(yī)生的人生使命。正如封面圖所寓意的一樣，科學(xué)家們追求戰(zhàn)勝癌癥的途徑多種多樣，但最終的目標(biāo)都是一致的。

現(xiàn)狀：揭開癌癥的復(fù)雜性

癌癥不是一種疾?。–ancer is not one disease）。數(shù)十年來，癌癥起源、細(xì)胞行為和分子特性的復(fù)雜性阻礙著研究人員掌握其背后多層面的生物學(xué)。然而，今時(shí)不同往日，測序技術(shù)的快速發(fā)展成了游戲規(guī)則的改變者。這一技術(shù)可用于在單細(xì)胞水平理解癌癥的基因和轉(zhuǎn)錄組成。該專刊中題為“Next-Generation Sequencing of Circulating Tumor DNA for Early Cancer Detection”的文章指出，循環(huán)腫瘤DNA檢測有望克服開發(fā)安全有效的癌癥篩查檢測所面臨的挑戰(zhàn)。

當(dāng)然，癌癥的復(fù)雜性不僅在于它的遺傳學(xué)，還包括它對(duì)其生存環(huán)境變化多端的響應(yīng)，如代謝異質(zhì)性。該?？校瑏碜缘驴怂_斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家發(fā)表了一篇關(guān)于代謝與癌癥生物學(xué)的綜述文章（Understanding the Intersections between Metabolism and Cancer Biology）。另外，倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的兩位科學(xué)家發(fā)表了一篇與腫瘤異質(zhì)性相關(guān)的綜述文章（Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future）。作者們稱，瘤內(nèi)異質(zhì)性是癌癥醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

此外，腫瘤的復(fù)雜性還不局限于其本身。它與周邊微環(huán)境之間有著活躍的、動(dòng)態(tài)的交流?？茖W(xué)家們對(duì)這方面認(rèn)識(shí)的不斷加強(qiáng)已產(chǎn)生了改變多種癌癥治療的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法。事實(shí)上，基因組學(xué)、新陳代謝以及微環(huán)境這三方面只是3個(gè)例子，表明了研究者們測定、分析和利用腫瘤固有復(fù)雜性的能力在不斷增強(qiáng)，增加了我們與癌癥之間這場“戰(zhàn)爭”的勝算。

趨勢(shì)：新興技術(shù)的“聯(lián)合”將是方向

該?？Q，癌癥的下一代療法可能會(huì)來自一些新興技術(shù)的組合，如，將合成生物學(xué)以及基于CRISPR的基因組編輯技術(shù)應(yīng)用到免疫細(xì)胞中，為開發(fā)安全、有效的T細(xì)胞癌癥免疫療法帶來新的希望。同樣，基因組測序、高分辨率成像和納米技術(shù)的發(fā)展也為癌癥早期診斷提供了新的可能。

思考：開發(fā)療法不是唯一任務(wù)

值得一提的是，癌癥不僅是一個(gè)研究課題，也是一個(gè)醫(yī)學(xué)問題、一個(gè)社會(huì)問題。除了知識(shí)和技術(shù)限制，還有很多需要迫切解決的問題，如學(xué)術(shù)團(tuán)體、商業(yè)團(tuán)體和監(jiān)管機(jī)構(gòu)如何才能共同努力讓藥物更加便宜、如何才能在尊重病人隱私和促進(jìn)臨床數(shù)據(jù)分享之間達(dá)到平衡？這些可能不是研究者們每天在實(shí)驗(yàn)室中思考的問題，但在與癌癥的對(duì)抗中，讓患者受益是最終目標(biāo)。需要謹(jǐn)記的是，尋找靶點(diǎn)和開發(fā)治療方法不是我們面對(duì)的唯一任務(wù)。

參考資料：

Cancer: The Road Ahead

The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer

Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy