我們常常認(rèn)為自己是這世間獨(dú)特的個體。

回溯歷史，人類都曾被視為世界的中心，擁有著獨(dú)立完整的思維行為，沉醉于藐視其他物種的例外主義。然而，慢慢被揭開神秘面紗的自然科學(xué)卻粉碎了傲慢的思想。哥白尼、達(dá)爾文、沃森、克里克在內(nèi)的科學(xué)家們運(yùn)用他們的才智讓我們知道了人類渺小，讓我們看到了人類與外界、過去、現(xiàn)在的關(guān)聯(lián)。

即便是現(xiàn)在，科學(xué)技術(shù)、醫(yī)療水平進(jìn)步飛快的時代，我們?nèi)匀粌A向于認(rèn)為自己是獨(dú)立的，且能夠自我控制。然而，近幾十年的研究卻發(fā)出了否定的聲音：我們身體內(nèi)居住著幾十億的微生物，其數(shù)量遠(yuǎn)超細(xì)胞數(shù)量。最重要的是，微生物與我們的發(fā)育、健康息息相關(guān)。

微生物系統(tǒng)

2011年，著名微生物學(xué)家、1958年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者喬舒亞?萊德伯格（Joshua Lederberg）創(chuàng)造了“微生物群”（microbiota）這個術(shù)語，用于定義居住于特定生態(tài)圈的微生物群落。同時，Lederberg團(tuán)隊提出了“微生物組”（microbiome）一詞，專指群落里微生物遺傳信息的總和。這兩個概念常常可以互換著使用。

近年來，越來越多的科學(xué)家們對微生物“上心”，他們發(fā)現(xiàn)許多機(jī)體紊亂與微生物系統(tǒng)之間存在直接或間接的關(guān)系，即便是看起來遙遠(yuǎn)無聯(lián)系的系統(tǒng)，例如大腦和腸道一旦出現(xiàn)外源病原體入侵或者內(nèi)源微生物失衡，則易埋下疾病的禍端。

加州福尼亞大學(xué)洛杉磯分校壓力神經(jīng)生物學(xué)中心負(fù)責(zé)人Emeran Mayer認(rèn)為，在出生之前、青春期發(fā)育早期等多個重要成長階段，大腦神經(jīng)回路和腸道微生物系統(tǒng)都受到微生物系統(tǒng)的影響。微生物紊亂可能會增加孤獨(dú)癥譜系障礙、抑郁癥、焦慮癥等疾病的患病風(fēng)險。

Mayer博士編寫了《The Mind-Gut Connection》一書，主要論述了微生物對神經(jīng)發(fā)育以及神經(jīng)系統(tǒng)健康的影響。

3大主旋律：腸道、大腦、免疫系統(tǒng)

微生物系統(tǒng)與腸道、大腦、免疫系統(tǒng)有著密切聯(lián)系（圖片來源：Darryl Leja, NHGRI）

有趣的是，腸道微生物群約由1014種微生物構(gòu)成，其重量約達(dá)到2公斤。微生物細(xì)胞占人體細(xì)胞的比例至今仍未定論，從最初的10倍到最近的1.5倍，一直存在爭議。該系統(tǒng)中，細(xì)菌種類超1000種，由超3百萬個基因編碼而成，是人類基因組容量的150倍。

在很多方面，人類免疫系統(tǒng)與微生物之間的關(guān)系復(fù)雜而有趣。幾百萬年的共同進(jìn)化，讓免疫系統(tǒng)和微生物系統(tǒng)得以和諧相處。不過，微生物群落一旦受到干擾，會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。例如，小腸內(nèi)分節(jié)絲狀菌（SFB）會影響輔助性T細(xì)胞（TH17細(xì)胞）活性，從而引發(fā)小鼠自身免疫性關(guān)節(jié)炎。

之前的研究表明，即使是傳統(tǒng)的化療藥物，例如環(huán)磷酰胺，都會受到因為抗生素等因素失衡的微生物群的影響，最終導(dǎo)致藥效的降低。此外，也有研究指出，腸道微生物多樣性的變化會影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果，例如PD-1和CTLA-4抗體。

《Science》期刊近期發(fā)表過一篇文章，揭示CTLA-4抗體治療依賴于腸道微生物群?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種靶向CTLA-4檢查點(diǎn)的全人源單克隆抗體Ipilimumab的抗腫瘤活性依賴于擬桿菌屬（Bacteroides bacteria）。

盡管大腦本身仍然有很多未知，圍繞神經(jīng)發(fā)育、信號通路的研究卻常提醒科學(xué)家們重新評估神經(jīng)類疾病發(fā)生、認(rèn)知能力衰退等原有的假設(shè)。

Mayer博士認(rèn)為，腸道微生物、飲食結(jié)構(gòu)會對大腦產(chǎn)生重要影響。這種影響可能會增加神經(jīng)性衰退疾病的風(fēng)險，例如帕金森、阿爾茲海默癥。他相信，未來五年，我們對于自閉癥、帕金森、自身免疫性疾病、代謝紊亂的病理認(rèn)知會有重大突破。

挑戰(zhàn)和發(fā)展

科學(xué)家常常會得到很好的想法，但是卻囿于沒有相應(yīng)的技術(shù)去驗證，亦或者沒有維持長期研究的經(jīng)費(fèi)。

不幸的是，微生物研究并不是總是一帆風(fēng)順，其中的因果關(guān)系并不明朗直接，常常困擾著科學(xué)家。盡管很多研究揭示了腸道微生物和大腦之間的關(guān)聯(lián)性，但是有時候很難確定觀察到的差異是原因，還是結(jié)果亦或者只是種現(xiàn)象。

科學(xué)家開始構(gòu)建無菌動物模型，從而找到數(shù)據(jù)證實腸道微生物如何改變大腦和神經(jīng)。然而，從動物到臨床的研究數(shù)量卻相對有限，臨床獲得的數(shù)據(jù)反而更為復(fù)雜。圍繞微生物與大腦的臨床研究面臨的最大挑戰(zhàn)是遺傳和環(huán)境的異質(zhì)性，以及堅持長期縱向研究的資金。

新一代測序技術(shù)平臺的發(fā)展開始為基因組學(xué)研究提供新的便利，大數(shù)據(jù)時代將推動許多科學(xué)領(lǐng)域的前沿發(fā)展，這其中自然也包括了微生物學(xué)。Mayer博士認(rèn)為，下一代測序的突破以及成本的下降，將在代謝組學(xué)分析、宏基因組測序、多組學(xué)數(shù)據(jù)分析中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢。除了測序，依賴于膠囊內(nèi)鏡的分子成像技術(shù)也為微生物研究提供了機(jī)會。