非酒精性脂肪肝（NAFLD）是肝癌中最常見的一種類型——肝細(xì)胞性肝癌（HCC）的主要原因之一。自上世紀(jì)八十年代年以來，隨著人類生活方式的改變， HCC的發(fā)病率幾乎翻了3倍。肥胖是罪魁禍?zhǔn)字弧＝?，來自貝勒醫(yī)學(xué)院的研究小組在11月23日的Cancer Cell雜志上發(fā)表的一項研究證明，反復(fù)倒時差和肥胖一樣會增加肝臟疾病和肝癌風(fēng)險。

肝癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者可以直接從脂肪肝發(fā)展成肝癌而不經(jīng)過肝硬化等中間步驟。為了在動物模型中驗證這一現(xiàn)象，研究小組讓實驗小鼠長期處于倒時差狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)它們和肥胖人類有著相似的方式發(fā)展為肝癌。

所有生物的生命活動都受到節(jié)律調(diào)控。在我們的大腦中有一個核心生物鐘——視交叉上核（SCN）。SCN就像一個總司令，它根據(jù)自然界光-暗周期的變化發(fā)出信號調(diào)控全身的節(jié)律活動。當(dāng)我們不斷地穿越不同時區(qū)、倒班工作或者熬夜，核心生物鐘就會被打亂，我們身體其他組織細(xì)胞內(nèi)的生物鐘也隨之紊亂。

通過改變每周晚上燈光的開關(guān)時間，研究人員模擬了慢性時差對健康飲食的正常小鼠的影響。他們發(fā)現(xiàn)小鼠體重和脂肪增加，出現(xiàn)脂肪肝，其中一些還發(fā)展成慢性炎癥和肝癌。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些倒時差的小鼠失去了對肝臟代謝的正?？刂?。這不僅包括脂肪積累，也增加了膽汁酸的產(chǎn)生（膽汁酸由肝臟產(chǎn)生，幫助我們消化食物）。此前有研究發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠中，膽汁酸水平升高與肝癌有關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，生物鐘紊亂將影響兩種調(diào)節(jié)肝臟膽汁酸代謝的核受體——膽汁酸受體FXR和核受體CAR。FXR可以使膽汁酸水平保持在正常生理范圍內(nèi)，倒時差的小鼠缺乏FXR受體，因此，這些小鼠具有較高水平的膽汁酸并且更容易出現(xiàn)肝癌。生物鐘紊亂還將導(dǎo)致肝臟內(nèi)鐘控基因失調(diào)，其中包括核受體CAR表達(dá)水平升高，過度激活的CAR導(dǎo)致脂肪肝向肝炎和纖維化轉(zhuǎn)化。

圖片來源：參考文獻(xiàn)

在人類中，這些受體有著相似的功能。貝勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家沒有直接在人類中研究倒時差的后果。但有證據(jù)表明，睡眠紊亂增加了人類脂肪肝發(fā)生和肝癌風(fēng)險，并且他們推測，類似于長期倒時差的不良生活方式也可能破壞機(jī)體內(nèi)部體內(nèi)穩(wěn)態(tài)并增加肝癌風(fēng)險。研究人員希望繼續(xù)他們的研究，以進(jìn)一步觀察與核受體相互作用的藥物是否可以防止倒時差對肝臟膽汁酸水平的影響，研究人員的最終目標(biāo)是希望這一研究成果可以成為預(yù)防人類肝癌藥物開發(fā)的新策略。